Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP) суттєво змінили сучасні підходи до лікування ожиріння та цукрового діабету 2 типу. Однак клінічне застосування цих препаратів має низку обмежень: природні інкретини швидко руйнуються в організмі, тому терапія потребує регулярних ін’єкцій або щоденного приймання лікарських засобів. Припинення лікування нерідко супроводжується повторним збільшенням маси тіла та погіршенням глікемічного контролю, що негативно впливає на прихильність пацієнтів до терапії.
Дослідники Інституту Вістара (США) запропонували альтернативний підхід, заснований не на введенні готового препарату, а на доставленні клітинам генетичних інструкцій для його тривалого синтезу. Технологія використовує кільцеву плазмідну ДНК, яку вводять внутрішньом’язово з подальшою електропорацією.
Короткі електричні імпульси підвищують проникність клітинних мембран і забезпечують надходження плазміди до ядра, де вона слугує матрицею для синтезу терапевтичного білка. Подібна платформа вже продемонструвала здатність підтримувати довготривалу продукцію нейтралізувальних антитіл у клінічних дослідженнях.
Для лікування метаболічних порушень автори створили генетичні конструкції pLincretins, що кодують довготривалі форми GLP-1 і GIP. До їхньої структури включили фрагмент антитіла, який уповільнює деградацію синтезованих білків і подовжує їхню циркуляцію в організмі. У доклінічних моделях цукрового діабету після одноразового введення концентрація інкретинів залишалася терапевтично значущою до 70 діб. Це супроводжувалося стійким зниженням маси тіла та рівня глюкози крові без необхідності повторного введення препарату.
Особливо показовими стали результати порівняння із семаглутидом. Після завершення введення семаглутиду експериментальні тварини починали швидко відновлювати масу тіла, тоді як після одноразової ДНК-терапії метаболічний ефект зберігався навіть після завершення періоду спостереження.
Читайте также: Даніель Салем Колишня Дружина: подробности личной жизни и карьеры
Наступним етапом стало створення молекули pSynCretin за допомогою структурного моделювання із застосуванням штучного інтелекту. Новий білок поєднує структурні особливості GLP-1, GIP і сучасних інкретинових препаратів, забезпечуючи одночасну активацію рецепторів GLP-1 і GIP за принципом, подібним до тирзепатиду. Одноразове введення pSynCretin також гарантувало тривале зниження маси тіла у тварин.
Окремий інтерес викликають потенційні позаметаболічні ефекти інкретинової терапії. Клінічні спостереження свідчать, що агоністи інкретинових рецепторів можуть позитивно впливати на перебіг хронічних запальних захворювань, зокрема псоріазу та артриту, що вказує на складний взаємозв’язок між метаболізмом та імунною системою. Дослідники також розглядають можливість використання запропонованої ДНК-платформи для синтезу інших терапевтичних білків при хронічних захворюваннях.
Попри те, що результати отримані лише у доклінічних моделях, вони демонструють перспективність нового напряму генної терапії метаболічних захворювань. Якщо ефективність і безпека такого підходу підтвердяться у клінічних випробуваннях, одноразове введення генетичної конструкції може істотно змінити доступні методи лікування в ендокринології, забезпечивши триваліший контроль маси тіла та глікемії.
Читайте также: Юрій Савранський Розлучення: подробиці особистого життя та професійного шляху
Джерело: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167779926002362
Вхід в особистий кабінет
Вхід
